1860 erkrankt Wilhelm erneut an Typhus oder er hat eine Nikotinvergiftung. Sein bekanntestes Werk „Max und Moritz“ wird 1865 von Caspar Braun herausgegeben. Die Rechte dafür verkauft Wilhelm für etwa 1.000 Gulden an Braun, der damit ein Vermögen verdient. Erst im hohen Alter erhält Wilhelm 20.000 Goldmark als Ausgleich, die spendet er aber sofort weiter.
Im Juni 1867 besucht Wilhelm seinen Bruder Otto, der in Frankfurt am Main als Erzieher der Bankiers Keßler tätig ist. Ab 1868 ist Wilhelm mit Frau Keßler befreundet. Daher reist er nun öfter nach Frankfurt. Dann im August aber stirbt Wilhelms Vater. 1869 wählt er Frankfurt als Hauptwohnsitz, wo ihm Frau Keßler auch ein eigenes Atelier einrichtet. Ab April beginnt er sich intensiver mit der Schopenhauers Philosophie zu beschäftigen. Im Januar 1870 stirbt Wilhelms Mutter. Im Juni soll Wilhelms kirchenkritisches Werk „Der heilige Antonius von Padua“ erscheinen. Doch ein Staatsanwalt klagt seinen Verleger an und das Werk darf nicht erscheinen. Außerdem endet in diesem Jahr sein Vertrag mit Caspar Braun. 1871 erzwingt Wilhelm die Freigabe des heiligen Antonius durch Gerichtsbeschluss.
Wilhelm gibt 1872 den festen Wohnsitz in Frankfurt auf und zieht zu seiner Schwester nach Wiedensahl. Nach dem Eintritt in den Münchener Künstlerverein Allotria 1873 lernt er die Maler von Lenbach und von Kaulbach und den Architekten Gedon kennen.
Im August 1874 hat Wilhelm die zweite Nikotinvergiftung.
1878 macht Wilhelm Reisen nach München, Bozen, Venedig und wieder zurück nach München. Für seine neue Geschichte „Fipps der Affe“ besucht er öfters den Zoo von Hannover, um die Affen zu beobachten.
1879 übersiedelt er mit seiner Schwester Fanny ins Pfarrwitwenhaus, nachdem sein Schwager Hermann Nöldeke gestorben ist.
1881 bekommt er wieder eine Nikotinvergiftung, von der er sich bei einer Bäderkur in Wolfenbüttel erholt.
1896 bekommt Wilhelm Busch von dem Verleger Bassermann eine einmalige Abfindung von 50.000 Mark. Bassermann verdient an den Werken von Wilhelm Busch ein Vielfaches.
1898 übersiedelt er nach Mechtshausen zu seinem Neffen.
An seinem 70. Geburtstag (1902) flieht Wilhelm vor dem Geburtstagstrubel. Über tausend Glückwünsche, darunter einer von Sr. Majestät dem Kaiser erreichen seinen Wohnort. Delikatessen aller Art schicken ihm seine Bewunderer und Verleger Bassermann schickt ihm 70 Flaschen Pfälzer Wein, den Busch sehr schätzt.
1904 erscheint „Zu guter Letzt“, die letzte Veröffentlichung zu Lebzeiten.
1905 erhält der Neffe Otto Nöldeke von Wilhelm Busch das versiegelte Manuskript „Hernach“.
Am 6. Januar 1908 erleidet Wilhelm Busch eine Herzschwäche, an der er am 9. Januar 1908 stirbt.
Bekannteste Werke von Wilhelm Busch: Sein bekanntestes und erfolgreichstes Werk war „Max und Moritz“. Weitere Werke von Wilhelm Busch waren „Hans Huckebein, der Unglücksrabe“, „Die fromme Helene“ und „Fipps der Affe“. Außerdem erschienen 1883 „Balduin Bählamm und der verhinderte Dichter“ und 1884 „Maler Klecksel“.
